蒋介石在完成对洪湖地区的围剿之后，余勇可贾，立即掉头南来，于1933年元旦，向中央苏区展开全面军事围剿。
然而，江西和洪湖毕竟有很大区别，这里的红军和山区农民形如鱼水，机动灵活，国军的攻势施展不开。1月27日，蒋介石亲赴江西主持围剿，兼任江西省剿匪总司令，在南昌组织军事委员会委员长行营。
但在他的锦囊之中，也没有什么妙计。2月10日，红军围攻南丰，然后向蛟湖、霍源退却，这是诱敌深入之计。国军盲目追击，在蛟湖陷入重围。2月26日，红军攻入蛟湖村，和国军展开白刃战。
寒风卷着雪花，漫天飞舞，气温骤降。衣着单薄但斗志旺盛的红军士兵，端着步枪、土枪、梭标、大刀，高喊着战斗口号，从四面八方猛扑过来。国军死伤枕藉，狼狈溃逃。五十二师师部直属部队被红军包围攻击，全师尽没，师长自戕。
前线接二连三的败绩，蒋介石在南昌愤慨难当。2月29日，霍源、东陂又传噩耗，五十九师全师溃散，师长被俘；十一师全师覆灭，师长阵亡。
蒋介石回天乏术，痛心疾首，从此对共产党益觉切肤之痛，非置诸死地而后安。1933年6月，蒋在牯岭召开南方五省主席和各路军高级军官会议，围绕怎么消灭共产党，人人出谋献策。
鉴于洪湖地区的成功经验，蒋介石又重弹“三分军事，七分政治”的老调，厉行封锁政策。并采纳德国顾问的意见，以150万大军，对中央苏区撒下1。5万公里的包围线。
这条“三里五里一进，十里八里一推”（毛泽东语）的中国马奇诺防线，对苏区正面，第一步，建筑碉堡构筑封锁线，以限制红军之活动。第二步，将封锁线向前推筑，以缩小苏区范围与突破苏区。第三步，在封锁线推进至相当地带，各方面军队气势连合时，一鼓而歼之。
而后方则采取严密封锁，凡关隘津卡择要构筑碉堡，封锁物资运入苏区，杜绝红军之往来联络，并构筑桥头堡、护路堡维护交通。凡城市及政治经济军事的中心地区，构筑碉堡，保障地方安全，为推行政令，组织保甲，训练民众之据点。
为了确保计划的实现，南昌行营把江西划分成八个区，以便各部队在分配的区域里按规定展开。
这条规模巨大的防线，确有其独特之处。内中不仅有纵横交错的碉堡群、公路网，还有非常周密的后勤网，包括弹药仓、粮秣仓、病院、绑带所、中继站等等。参加围剿的军队，进行编制装备大改革。在庐山成立军官训练团，排长以上军官都要接受训练。不论职位高低，一律穿布质军衣，吃大锅饭，和士兵同甘共苦，师长也脚穿草鞋，脚底抹桐油，背米袋，和士兵一起行军，大有卧薪尝胆的劲头。
国共两党有史以来规模最大、历时最长，也是最惨烈的一场战争开始了。
当蒋介石正密锣紧鼓地计划新一轮的军事围剿时，共产党正在苏区全力以赴地开展声势浩大的查田运动，其目的是把农村的地主、富农查出来，把农民的阶级成分划清楚。
查田运动很快演变成一场急风骤雨的政治运动。哪个县哪个乡查出的地主、富农愈多，那个地方就被评为模范县模范乡。结果各地的地主、富农愈查愈多。在湘赣地区，还查到二三代，甚至三四代，只要放过几毫子债的，一律划为地主或高利贷者。许多农民逃到外地躲避风头，以致苏区大片大片的田地丢荒了。
在这种经济困难、人心动荡的时候，中央苏区又不断发出扩军号召，除了猛烈地扩大红军之外，还建立作为后备军的赤卫队，要求所有18岁到40岁的工农劳动群众，不分男女，一律加入赤卫队。并且把1933年5月定为扩军的“冲锋月”，“以红五月为扩大红军的冲锋月，要扩大红军一万人（赣八千闽二千），六七两月，每月扩大六千（赣四千五百，闽一千五百），这是我们全体党员必须领导群众来完全实现的切身任务。”《纪念五一论红军建设中当前的几个重要问题》。《斗争》第九期。红军的数目大大增加了，但也有相当一部分未经炮火洗礼的新兵，迅速被派往和国民党精锐之师作战的前线。
国军为了隔断中央区和闽浙赣区的联系，首先攻占红七军团的防地黎川，然后继续南进。而当时红军对怎么打破国民党的围剿，依然举棋不定。
毛泽东主张在强敌环逼的情况下，采取灵活机动的战略战术，主动放弃一些城镇，收缩战区，诱敌深入。但中央对这种游击战术不屑一顾，坚持要打阵地战，不丢失一寸土地。因此，黎川丢失，便成了闽赣军区“动摇、恐惧、退却、逃跑、悲观、失望、惊惶失措的种种右倾情绪”的罪证。
在单纯防御的策略指导下，红军急于夺回黎川，甚至不惜转到外线攻打黎川以北的国军阵地。屡攻不克，又去攻打东北侧的阵地，还是攻不下来，结果从此处于被动地位。
12月12日，国军九十六师、五十三师和第六师在黎川东南方与红五军团激战。黎滩河两岸已覆盖了厚厚的一层雪，天空中又下起了冰冷彻骨的雨雪。国军十九师、九十四师和十一师、六十七师各一部星夜驰援。双方展开几度白刃肉搏。最后红军不支而退。
当双方胶着之际，毛泽东曾提议打到江、浙去，直捅蒋介石的老巢，“突进到以浙江为中心的苏浙皖赣地区去，纵横驰骋于杭州、苏州、南京、芜湖、南昌、福州之间，将战略防御转为战略进攻，威胁敌之根本重地，向广大无堡垒地带寻求作战。”毛泽东《中国革命战争的战略问题》。《毛泽东选集》（第一卷）。人民出版社，1991年版。然此计中央不用。毛泽东遗憾地说，不打江、浙，是不能打破第五次围剿的重要原因。但现在回过头来看，一支以南方山区为根据地的农民武装，直捣江、浙这个中国现代政治、经济、文化的“根本重地”，恐怕也不是必操胜券、立奏奇效的上策。
1934年元旦前后，战况一度沉寂。至2月转趋激烈。九十四师在樟树西侧和红一军团交火；十四师在小鸡公山、熊家寨和红九军团相持。由于红军死守阵地，火力完全受制，伤亡惨重，不得不向广昌败走。
蒋介石的三分军事，七分政治又奏肤功，内心喜悦，莫可名状。
由于军事失利，失败主义和逃跑主义的空气，在共产党和红军中迅速蔓延。10月中旬，中央决定除留少数部队外，红军主力第一、三、五、八、九军团和教导师，向西突围。对这次大转移，军委没有任何具体布置。许多在党内受到排挤的干部都被趁机甩掉了，甚至有人提议不让毛泽东跟着大部队转移。到最后考虑到毛泽东是中央政府主席，影响太大，才勉强同意他加入转移的队伍。
事后，刘伯承批评说：“事前固然未在广大干部和群众中作深入的思想动员，又未作从阵地战转为运动战，从依靠根据地转为脱离根据地、长途行军作战所必需的准备工作，即仓促转移。”刘伯承《回顾长征》。《人民日报》1975年10月19日。
当时的战局可谓一团糟，败耗频传，人心惶惶，要从容准备，谈何容易。
红军突围之初，其意图仅仅是到贵州和红二方面军会合，后来行军路线的改变和延长，也是始料所不及的。中央党务委员会主席董必武感叹地说：“假使在出发前就知道要走二万五千里的程途，要经过13个月的时间，要通过无人迹无粮食的地区，如此等类，当时不知将作何感想。”董必武《出发前》。中共中央宣传部资料室编《党史资料》，1954年第一期，
蒋介石的南昌行营根据占领瑞金后所获材料，判断红军的行动，乃是一次大规模战略转移。于是连忙调兵遣将，组成追剿军，循迹追踪。
中国的前途命运，将取决于这场长途竞赛的胜负。从某种意义上来说，也取决于红军所走的路线和方向。
红五军团负责保护中央机关和大部队，他们和数倍于己的敌人展开生死搏斗，伤亡惨重。当他们经过一个月苦战，突破了三道封锁线，西进快到湘江时，蒋介石发现了红军的意图，调集了15个师共40万大军，沿湘江两岸构筑了第四道防线。中共中央一筹莫展，只好命令部队死打硬拼。
为了确保中央通过第四道封锁线，全部红军竟作甬道式的两侧掩护，保护中央机关。
国军的攻势丝毫没有减弱，两天两夜，不停地以波浪式的冲锋，猛撼红军阵地。经过惨烈的血战，当红军渡过湘江以后，人数已经由出发时的10万人锐减至三万多人。
红军渡过湘江以后，中共中央在通道县召开政治局会议，他们已经获悉蒋介石为了阻止他们和红二方面军会合，在湘黔边界设下了重重封锁。毛泽东非常明智地提议，主力红军放弃和红二方面军会合的计划，改道向遵义前进。这个建议被中央采纳。
这依然是避敌的权宜之计。这支流浪的队伍，究竟要在哪里安营扎寨，别说国民党无从猜测，就连中共中央的决策人物也还委决不下。
是向南，还是向北？
红军打下遵义后，在这里召开了改变中国历史的“遵义会议”。
遵义会议会址
会议改选了中央政治局委员和总书记，毛泽东在党内和军内的领导地位得到了确定。关于红军的去向，会议仍然认为是“在云贵川三省广大地区中创造出新的苏区根据地，将使我们恢复老苏区”。《中央关于反对敌人五次“围剿”的总结决议》。魏宏运主编《中国现代史资料选编》（三），黑龙江人民出版社， 1981年版。
由此可见，红军迄今并没有北上的意图，甚至还想打回江西老区。如果红军真的把这种雄心大志付诸实行，也许中国的历史就是另外一种写法了。
事实证明，红军的方向不是西南，而是西北！是茫茫的黄土高原！
关于开赴大西北的最后决心，是1935年6月，中央红军翻越夹金山，和从川陕开来的红四方面军会师后，中共中央在两河口召开的会议上定下来的。
会上对红军的落脚点，有过激烈辩论，这是共产党对红军向南还是向北发展的问题，所作的最后一次争论。领导红四方面军的张国焘，主张红军向川康——也即向南方——进军，反对毛泽东提出红军开往陕甘边区——也即向西北前进——的意见。但会议作出了历史性的决定：
“在一、四方面军会合后，我们的战略方针是集中主力向北进攻，在运动中大量消灭敌人，首先取得甘肃南部以创造川陕甘苏区根据地，使中国苏维埃运动放在更巩固更广大的基础上，以争取西北各省以致全中国的胜利。”《中共中央政治局决定》。《中共中央文件选集》（第十册），中共中央党校出版社， 1991年版。
到了8月，张国焘抵制北上计划的态度，逐渐公开化了。他拒绝执行继续北上的命令，重提南下的主张。在北进和南下问题上，红军的分裂已势不可免了。1935年9月的一个夜晚，张国焘命令红军回师南下。中央于9月9日急电张国焘，“目前方针只有向北是出路，向南则敌情、地形、居民、给养都对我们极端不利，将要使红军受空前未有之困难环境。中央认为北上方针绝对不应改变。”《中央关于北上方针绝对不应改变，左路军应速即北上的指示》。《中共中央文件选集》（第十册），中共中央党校出版社，1991年版。
然而，张国焘继续麾师南下。南下的红军在天全、芦山一带遭到国民党中央军和川军的围攻，损失惨重，陷入了相当被动的局面。事实证明，对于红军来说，北进至陕甘地区的决策是正确的。几经艰辛，直至第二年的10月，红军三个方面军的主力才在宁夏会师，胜利结束了长征。
大西北，从此成为中国农民革命的心脏和脊梁。
共产党进入大西北，究竟意味着什么，在当时几乎无人领悟得到。也许只有极少数对中国革命有着深刻理解力的共产党领袖——像毛泽东——能够看到大西北的重要性。
美国记者埃德加·斯诺1936年在西北采访了毛泽东以后，在《长征》一文中引述了共产党对于长征意义的评价，很显然是代表了毛泽东的看法。他写道：
“毫无疑问，红军长征西北是一种战略退却，不能把它看成是溃败，因为共产党最后到达了他们的目的地，他们的核心没有遭到损失，士气和政治意志显然和以前一样坚强。共产党人自己宣称并且显然相信，他们是在挺进到抗日前线去，这是一个非常重要的心理因素，它有助于他们把一种有可能变成败坏士气的退却转变为斗志昂扬的胜利进军。历史随后表明，他们强调的无疑是长征的